Vědecký časopis Nature communications podpořil studii profesora Andrea Cossarizza a ohlašuje nové možné terapeutické hranice pro léčbu pacientů s Covid-19. Výzkum, který byl zcela proveden v Itálii na univerzitě v Modeně a v Reggio Emilia, poprvé s množstvím informací vysvětluje účast molekul zodpovědných za cytokinovou bouři který narušuje správné fungování imunitního systému a určuje funkční vyčerpání lymfocytů v nejtěžších formách onemocnění.
Protilátkový koktejl
Proti SARS-CoV-2 si italský vědec představuje silnou koktejl monoklonálních protilátek, schopný zastavit současný atak nepřeberného množství cytokinů, které způsobují hyperzánět a narušit ochranné mechanismy našeho organismu. Stejně jako virus útočí násilně, začíná se bránit i věda. Ne proti nepříteli odpovědnému za infekci (u kterého se vakcína trpělivě očekává), ale proti jeho mnohonásobným a škodlivým účinkům, které odzbrojují naši nejpevnější obranu.
Mezi molekulami, které aktivují a udržují imunitní hyperzánět, není jen interleukin-6 (IL-6), proti kterému biologický lék Tocilizumab se již úspěšně používá (jejichž pozoruhodné účinky na snížení úmrtnosti byly nedávno publikovány v The Lancet Rheumatology skupinou Prof. Cristina Mussini a Prof. Giovanni Guaraldi), zánětlivé molekuly IL-1 a faktor nekrózy nádorů-TNF. Skupina profesora Cossarizza byla první, kdo identifikoval nové cíle, které byly zasaženy za účelem odzbrojení virunapříklad prozánětlivé cytokiny IL-17, IL-8 a GITR (protein indukovaný glukokortikoidy a související s rodinou TNF receptorů). Studie, jejíž předběžná verze byla zveřejněna 20. dubna na online platformě skupiny Nature a stažena za prvních 48 hodin více než 4 000 výzkumníků, podporované klinické studie, které v současné době probíhají s užíváním drog schopné inhibovat účinek IL-17, jako je secukimumab a brodalumab, které se již používají pro jiná onemocnění (psoriáza a psoriatická artritida). Nyní jsou testovány léky proti IL-8, jako je Hu-Max-IL8.
Pátrejte po viru a jeho komplicích
Viník vždy zanechá usvědčující detail. Díky průtokové cytometrii (jde o laboratorní techniku, která využívá laserový paprsek k detekci, počítání, charakterizaci a separaci suspendovaných buněk), Profesor Cossarizza identifikoval každý „otisk prstu“ viru na buněčných populacích zapojených do procesu infekce. Tato analýza odhaluje složitost akcí a řetězových reakcí na imunitní systém, které násilně ovlivňují pacienta a ohrožují jeho uzdravení. Studie publikovaná v Nature communications naznačuje roli dosud opomíjených lymfocytů a molekul, ale má velký význam pro budoucí formulaci léků. "V plazmě nacházíme velké množství cytokinů s prozánětlivým působením šíleně uvolněným bez koordinace "- poznamenává -" imunitní reakce, nemotorná a chaotická se stává pro naše tělo obzvláště nebezpečná ".
Přibližte molekuly
Vědě se stává pravý opak fotografie. Pokud příliš přiblížíte, obraz se rozostří a vy již nerozlišujete detaily, pokud to uděláte s daty a analýzou velmi malé kapky krve, uvidíte stále více a lépe. Pro neviditelný virus existuje „pixel“, který vyniká. Jedná se o různé buněčné populace, nad nimiž náš organismus napadený Sars-CoV-2 ztrácí kontrolu. Cossarizza identifikuje molekuly a lymfocyty, na které je třeba zaměřit pozornost při budoucích terapiích.
Zejména bere na vědomí důležitou činnost společnosti Th17 lymfocyty, které mají funkci náboru a aktivace neutrofilů (buňky, které mohou migrovat do plic a jsou silně zapojeny do patogeneze infekce). Tyto lymfocyty vylučují IL-17 (interleukin 17), což zase indukuje produkci dalších cytokinů a chemokinů v zánětlivém zaměření. Další výzkum se zaměřuje na tento interleukin pro formulaci léčby anti Covid-19.
Imunitní systém je pod útokem
Kromě toho masivní aktivace imunitní systém, vyčerpání obrany (ztrácí účinnost) a senescence (nereplikuje se). Provedené analýzy ukazují pokles buněk CD4 + a CD8 +, ale významné rozdíly a důležité imunitní změny také mezi naivními buňkami (těmi, které procházejí sekundárními lymfoidními orgány - slezina a lymfatické uzliny - čekají na odpověď na antigen), efektorovými buňkami (tj. které získaly schopnost produkovat molekuly k eliminaci antigenu, včetně CD4 + a CD8 + T lymfocytů), paměť (tiché, které se reaktivují díky působení cytokinů, pouze když rozpoznají již narazený antigen) a lymfocyty Regulační T buňky: Regulační T buňky (Tregs) jsou zejména odpovědné za různé imunitní reakce. Jsou schopni potlačit autoimunitní jevy, zmírnit alergické reakce nebo blokovat odmítnutí transplantátu, ale také mají schopnost inhibovat ochrannou imunitní reakci proti patogenům nebo nádorům. Tato charakteristika může jasně upřednostňovat progresi onemocnění nebo infekce: „Několik typů Treg buněk je zvýšeno v periferní krvi pacientů s Covid-19 a jejich plazma obsahuje vysoké množství IL-10, protizánětlivého cytokinu produkovaného těmito buňkami. buňky "- říká -" což podporuje šíření viru ".
Úloha bílkovin
Mnoho buněk také exprimuje protein CD57 (CD znamená shluk diferenciace), považovaný za marker replikačního stárnutí: „je spojován s lidským stárnutím a chronickými infekcemi“ - říká - „jeho přítomnost detekuje funkční nedostatek imunitního systému, například u pacientů s autoimunitními chorobami, infekčními chorobami, nádory a naznačuje vysokou náchylnost k buněčné smrti ". Aktivace buněk s tímto typem vyčerpání zahrnuje nejen nedostatek klonální expanze (replikace), to znamená, že buňka umírá, aniž by byla schopna reprodukovat účinné náhražky, ale také produkci molekul, které mohou způsobit zánět. U starších pacientů (iu pacientů s nadváhou) existuje také proces chronického zánětu, který není spojen s infekcemi který se jmenuje zánětlivý (termín, který před 25 lety vytvořil sám Cossarizza) a který se s věkem pacientů zdůrazňuje: „Stárnutí je často spojeno se zvýšením zánětlivé reakce, která může být škodlivá“ - říká - «subjekty, které jsou schopni lépe kontrolovat tento jev a produkovat více protizánětlivých molekul, určitě mají větší šanci vyhnout se cytokinové bouři a překonat koronavirus. To nám již ukázalo mnoho stoletých ».
Pacienti také projevují vysokou expresi PD1 (programovaná smrt), proteinu na povrchu buněk, který reguluje reakci imunitního systému při indukci a udržování periferní tolerance (schopnost nereagovat na antigeny produkované naším tělem) a zabývá se programovanou smrtí buněk nebo apoptózou. Když je buňka poškozena nad rámec své schopnosti opravit nebo je infikována virem, je vyloučena. Infikované buňky mohou tomuto osudu uniknout díky produkci dalšího proteinu PD-L1. Spojení mezi PD-L1 a PD-1 na T lymfocytech přirozeného zabíječe (důležité pro rozpoznávání a destrukci nádorových nebo infikovaných buněk) je obzvláště škodlivé: „Zabraňuje aktivaci těchto lymfocytů, tedy destrukci nemocné buňky“ - říká - „a šíření, tedy množení imunitních buněk určených k ničení patogenu“.
Interleukin 8
IL-8 (interleukin 8) se také podílí na zánětu našeho těla během infekce Sars-CoV-2: „Mohlo by to mít zvláštní význam, schopnost přijímat neutrofily z krve do infikovaných nebo zraněných tkání“ - říká - “ jeho produkce může být vyvolána širokou škálou podnětů, jako je TNF-α (tumor nekrotizující faktor), bakteriemi, viry, a může být syntetizována různými typy buněk, včetně monocytů, makrofágů, endotelových buněk a epitelu. "
Endotel je vnitřní výstelka cév, srdce a lymfatických cév. Vykonává řadu funkcí, včetně regulace koagulace a agregace krevních destiček. Když virus vstoupí do alveolu, jsou alveolární epiteliální buňky prvními, s nimiž se setká a infikuje. IL-8 produkovaný zanícenými tkáněmi přitahuje a aktivuje neutrofily a makrofágy, nakonec je transportován do endotelových buněk: „Poškozuje je, vyvolává aktivaci krevních destiček a intravaskulární trombózu“ - zdůrazňuje - „mnoho pacientů ve skutečnosti s již existujícím poškozením na krev v cévách způsobenou například cukrovkou a hypertenzí, existuje riziko rozvoje nemoci v akutní formě ».
Zabijácké proteiny
Mezi zabijáckými proteiny jsou galektiny -3 a -9, které hrají roli alarmminů, např zesilují zánětlivé reakce během sepse nebo infekce„To znamená, že stav hyperzánětu pozorovaný u pacientů s Covid-19“ - potvrzuje - „je poháněn množstvím molekul, včetně těch, které patří do rodiny galektinů, které působí proti sobě a které by pravděpodobně stát se drogovými cíli ». Alarmy jsou varovné signály, které pocházejí z „trpících“ buněk nebo pasivně z odumřelých buněk a mohou zlepšit reakci imunitního systému. Když se uvolní alarmy nebo DAMP (Damage Associated Molecular Patterns), aktivují se receptory pro rozpoznání patogenů na buňkách vrozené imunity, například buňky epitelu (které jsou první bariérou mezi organismem a prostředím / virem): vazba mezi receptory a alarmy masivně aktivuje antimikrobiální a prozánětlivé funkce buňky, např. tumor nekrotizující faktor (TNF), interleukin 6, 8 a interferon typu I (IFN) “- vysvětluje -„ prozánětlivé cytokiny zase aktivují a přitahují buňky vrozeného a adaptivního imunitního systému. Ztratíte míru účinné imunitní odpovědi ».
Vynikající výsledky získané v italské studii budou mít zásadní význam pro to, aby vítězství proti viru získali vědci z celého světa, kteří pracují měsíce.
Věda se nevzdává a pokračuje ve své soudržné bitvě: «Nezastavíme» - uzavírá - «, dokud s ním neukončíme. Je to výzva a příslib dodržovat ».
Výzkumný tým
Probíhá studie, kterou zcela provedl modenský tým pod vedením Profesorka Andrea Cossarizza za pomoci výzkumných pracovníků Sary De Biasiové a Lary Gibellini z UNIMORE, zúčastnilo se mnoho lékařů a vědců z univerzity a poliklinické společnosti, včetně Cristiny Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianny Meschiari, Massima Girardise, Enrica Cliniho, Fabia Facchinettiho, Maria Sartiho, Tommasa Trentiho, Antonella Pietrangela, Lucio Brugioniho.
„Musím poděkovat - říká Cossarizza - mým spolupracovníkům, kteří od začátku pandemie strávili celé měsíce v laboratoři bez přestání, včetně Velikonoc, za to, že mi pomohli objasnit imunologický základ této devastující nemoci. Bez vědkyň Sary De Biasiové a Lary Gibellini, Rebeccy Borelly, Lucii Fidanzové, Licie Gozzi, Anny Iannone, Domenica Lo Tartara, Marca Mattioliho, Annamaria Paolini a bez pomoci bezpočtu a vášnivých klinických kolegů bychom toho nemohli dosáhnout cílová čára. Ani ne tak zveřejnění našich snah v komunikaci Nature, ale prohloubení imunopatogeneze COVID-19 ke sledování nových a stále účinnějších terapeutických cest “.
